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“一(yi)針瘦十斤” 這兩(liang)年(nian)你是(shi)不是(shi)經常聽(ting)到(dao)“減肥神藥(yao)”司美格(ge)魯(lu)(lu)肽的(de)傳(chuan)奇(qi)？其實，司美格(ge)魯(lu)(lu)肽的(de)適應(ying)癥(zheng)是(shi)被批準(zhun)用于治療II型糖(tang)(tang)尿病的(de)。糖(tang)(tang)尿病作為威(wei)脅人(ren)類健(jian)康的(de)重要疾病，嚴重影(ying)響了人(ren)民的(de)生(sheng)活質量(liang)。構建糖(tang)(tang)尿病胰島B細胞對于深入挖掘糖(tang)(tang)尿病發病機制、尋找高質量(liang)潛(qian)在(zai)藥(yao)物靶點具有(you)較大意(yi)義(yi)。

胰(yi)島(dao)(dao)B細(xi)(xi)胞模型通(tong)常采用(yong)干細(xi)(xi)胞誘導(dao)或者構建動物(wu)模型獲得(de)，但(dan)都有(you)較大的(de)弊端。如通(tong)過(guo)干細(xi)(xi)胞誘導(dao)產生的(de)胰(yi)島(dao)(dao)B細(xi)(xi)胞存在純度低，缺乏成熟胰(yi)島(dao)(dao)B細(xi)(xi)胞功能(neng)等(deng)(deng)問題，而使(shi)用(yong)糖(tang)尿病(bing)動物(wu)模型進行研究(jiu)會比糖(tang)尿病(bing)細(xi)(xi)胞模型成本(ben)更高昂，周期更長(chang)，而人源胰(yi)島(dao)(dao)B細(xi)(xi)胞模型對于與(yu)胰(yi)島(dao)(dao)相關的(de)代謝疾病(bing)研究(jiu)，包括糖(tang)尿病(bing)、糖(tang)尿病(bing)炎(yan)癥(zheng)、針對GLP-1R的(de)Exendin4等(deng)(deng)類似藥物(wu)開發有(you)重(zhong)要作(zuo)用(yong)。捐贈者捐贈和改造是(shi)兩種主(zhu)要途徑。

事實(shi)上，通過捐贈者捐贈組織獲得的人(ren)源胰(yi)腺B細胞具有(you)供應(ying)量不足(zu)，明顯批次效(xiao)應(ying)，耗時較長等挑戰。易于獲取且功能(neng)經過驗證的人(ren)類β細胞將促進(jin)新(xin)型和更(geng)好的藥物的開(kai)發，即(ji)更(geng)有(you)效(xiao)、更(geng)容易分配和管(guan)理，作為重要的預防計劃和公共衛生政策的補充。

法國(guo)Human cell design公司(si)通過基因(yin)編輯(ji)技術(shu)構建的EndoC-BH1, En-doC-BH3, EndoC-βH5, GLTx EndoC-βH5, HLA-A2 EndoC-βH5等(deng)一系列人源胰島B細胞模型可以有效解決(jue)這些難題。

Human cell design通過多輪次優化改(gai)良，獲得的功能(neng)胰腺B細(xi)(xi)胞，已經無(wu)限接近天然人源胰島B細(xi)(xi)胞，其胰島素(su)分泌(mi)功能(neng)與天然細(xi)(xi)胞類似，基(ji)于PDX1/NKX6.1關鍵基(ji)因驗證的細(xi)(xi)胞均(jun)一(yi)性達到90%以上（左(zuo)圖(tu)），在2.8 mM 和 11 mM葡萄糖(tang)劑量(liang)下表現出10倍的胰島素(su)分泌(mi)反應(ying)（右圖(tu)），對GLP-1R激動劑， Exendin4刺激產生明顯反饋(kui)， 且可實(shi)現批量(liang)化生成，實(shi)現穩定供應(ying)。

Human cell design利用人胎(tai)兒胰腺組織中(zhong)的靶向(xiang)腫瘤(liu)發生開發了(le)永生化人β細胞(bao)系—EndoC-βH1，通過慢病毒載體整合了(le)兩個轉基因(yin)—— SV40 大 T 抗原 (SV40-LT) 和人端粒酶(mei)逆轉錄酶(mei) (hTERT) ，這兩種(zhong)轉基因(yin)均在 β 細胞(bao)特異性大鼠胰島素啟動子 (RIP) 的 控制下(xia)表達。同時，EndoC-βH1表達了(le)多種(zhong)β細胞(bao)特異性標記(ji)，而沒有明顯(xian)表達其他胰腺細胞(bao)類型的標記(ji)。

這些細(xi)(xi)(xi)胞(bao)在受到(dao)葡萄(tao)糖或其(qi)他胰島素分泌刺激劑的(de)刺激時會分泌胰島素，并且細(xi)(xi)(xi)胞(bao)移植(zhi)逆轉(zhuan)了小鼠化學誘導的(de)糖尿(niao)病。這些細(xi)(xi)(xi)胞(bao)代(dai)表了一種獨特的(de)大規模藥物發現工具(ju)，并為糖尿(niao)病的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)替代(dai)療法提(ti)供了臨(lin)床前模型(xing)(xing)。當細(xi)(xi)(xi)胞(bao)類(lei)型(xing)(xing)特異性啟(qi)動子可用時，這項技(ji)術可以推廣用于生成(cheng)其(qi)他人類(lei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)系。

圖 - EndoC-βH1 細胞(bao)的基因表達譜(pu)和形(xing)態圖

EndoC-βH5是一種即(ji)用型(xing)可(ke)凍存的β細(xi)胞(bao)系，在EndoC-βH1上進行改造(zao)，能夠以穩健且可(ke)重復的方(fang)式分(fen)泌胰島(dao)素以響應葡萄糖。EndoC-βH5 細(xi)胞(bao)表現出動態胰島(dao)素分(fen)泌以及(ji)對腸促胰島(dao)素的強烈且劑量依賴性反應。

目前，EndoC-βH5 細(xi)胞即用(yong)型已經進行了(le)功能驗(yan)證的(de)細(xi)胞，可存儲(chu)且(qie)高(gao)度可重復（見下(xia)圖）。其中，RNA-seq 證實了(le) β 細(xi)胞轉錄因(yin)子和功能標記物（包括腸促胰島素受體）的(de)豐富表達(da)；細(xi)胞因(yin)子誘導炎癥途(tu)徑以及(ji)抗原加工和呈遞的(de)基因(yin)表達(da)特(te)征(zheng)。

總體(ti)而言，EndoC-βH5 細胞(bao)是一種新型人類胰腺 β 細胞(bao)解決方案，可用于開發人類糖尿病模型以及(ji)藥物篩選(xuan)和驗證平臺。

圖 - EndoC-βH5細胞凍(dong)存后(hou)示意圖

功能齊全、接(jie)近(jin)生(sheng)(sheng)理學的人類胰腺β細(xi)胞(bao)模(mo)型(xing)EndoC-βH1, EndoC-βH5, GLTx EndoC-βH5, HLA-A2 EndoC-βH5 可在體外在葡萄糖(tang)劑(ji)量刺(ci)激下產(chan)生(sheng)(sheng)正(zheng)常(chang)的胰島(dao)素(su)分泌反(fan)應(ying)，對GLP-1R/GLP-1 等胰島(dao)素(su)刺(ci)激因子產(chan)生(sheng)(sheng)正(zheng)常(chang)響應(ying)，響應(ying)細(xi)胞(bao)因子刺(ci)激，表達(da)HLA-A2等T細(xi)胞(bao)受體，因此可用于糖(tang)尿(niao)病機制、炎癥相關等多(duo)種藥物開發實驗。

Human cell design證明了這(zhe)些細胞模型無批次效應且高度可重復(fu)。無論是可傳代的(de)EndoC-βH1還是EndoC-βH5等細胞具(ju)有加速糖尿病研究的(de)較大潛力。