發布時間：2022/07/04 點擊數：407 2022年5月10日/醫麥客新聞 eMedClub News/--AAV基因療法(fa)在罕見病和(he)遺(yi)傳病等(deng)領域(yu)的(de)可行性和(he)有效(xiao)性為其贏得(de)了(le)(le)全球越來越多的(de)關注，加入賽道競爭的(de)玩家也不斷增長，僅近一(yi)個(ge)月內就公開了(le)(le)多個(ge)里程碑消息。國際上(shang)進展最(zui)快(kuai)的(de)候選產(chan)品當數CSL Behring的(de)etranacogene dezaparvovec（EtranaDez），于2022年3月28日宣布(bu)其上(shang)市申請(qing)已獲得(de)EMA的(de)受理(li)，若獲批(pi)，該候選產(chan)品將成為B型血(xue)友(you)病患者的(de)AAV基因療法(fa)理(li)想選擇。
隨著許多研發(fa)企業涌現(xian)，展現(xian)比肩國際的(de)創新潛(qian)力(li)，國內(nei)AAV基(ji)因(yin)(yin)(yin)療法的(de)討論度同樣愈發(fa)火熱。2022年4月19-20日，NMPA接連通過了兩款國產AAV基(ji)因(yin)(yin)(yin)療法的(de)臨床(chuang)試驗申請（IND），分別來(lai)自天澤云泰和朗(lang)昇(sheng)生(sheng)物(wu)。在此之前，已涉足臨床(chuang)階段相(xiang)關(guan)里程碑(bei)事件的(de)AAV候選藥物(wu)還包(bao)括紐福斯(si)、信(xin)念醫藥、嘉因(yin)(yin)(yin)生(sheng)物(wu)、錦籃基(ji)因(yin)(yin)(yin)、至善唯新、華(hua)毅樂健等等。
隨賽道趨勢發展，AAV基因治療賽道上邁過IND門檻的候選產品必將越來越多，國內AAV療法業內關注的焦點也因此有所改變。不管是監管機構還是研發企業，其動向均顯示，GMP級生產已成為AAV基因療法產品競爭力的核心要素之一。
工藝vs需求：GMP級轉染試劑聚焦多(duo)重優化關鍵
監管(guan)動向：可放大的GMP需求迅(xun)猛增長
2022年3月，Selecta Biosciences公司宣布，在經過近四個月的努力后，美國FDA于3月9日解除對其臨床試驗的控制，該公司將繼續推進其AAV基因療法SEL-302治療甲基丙二酸血癥的項目。此前，由于缺乏與候選藥物相關的化學、生產工藝和控制方面的數據，FDA在2021年11月對該公司的基因治療候選藥物SEL-302的II/III期試驗發出了一封擱置信。
從這一事件來看，值得注意的，監管機構對于工藝優化、質量控制等GMP級生產要素的具體驗證數據的需求并不只存在于最終申報上市的階段。因此，未來的趨勢將需要CMC更早地進入藥物研發、臨床試驗和商業化工藝優化的流程中，以助力AAV基因療法的順利轉化。
FDA對AAV生產(chan)工藝與質量(liang)控(kong)制的(de)嚴格監管無(wu)疑提(ti)高了候選(xuan)產(chan)品展開國際多中心(xin)臨床試驗時(shi)的(de)要求。同時(shi)，NMPA對AAV基(ji)因療(liao)法的(de)監管也在(zai)以極(ji)快的(de)速度進行完(wan)善。
2021年6月起，“中國(guo)藥品監管科學行動計劃”的(de)(de)第(di)二(er)批重點項目將基因(yin)治療產(chan)(chan)品評價體系及方(fang)法研(yan)究(jiu)(jiu)位列第(di)二(er)，足以(yi)顯示基因(yin)治療賽(sai)道的(de)(de)熱(re)門地位。2022年后續發布的(de)(de)《基因(yin)治療產(chan)(chan)品非臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)與(yu)評價技術(shu)(shu)指(zhi)導原則（試行）》、《基因(yin)治療產(chan)(chan)品長期隨(sui)訪臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)技術(shu)(shu)指(zhi)導原則（征求意見稿）》更完善(shan)地覆蓋(gai)了基因(yin)治療的(de)(de)研(yan)發階段、臨(lin)床(chuang)前(qian)研(yan)究(jiu)(jiu)到臨(lin)床(chuang)試驗后隨(sui)訪和上市后隨(sui)訪階段。對(dui)于(yu)在國(guo)內尋求藍(lan)海(hai)突破(po)的(de)(de)企(qi)業而言，這是一個不容(rong)忽(hu)視(shi)的(de)(de)信號。
轉染試劑(ji)：聚集(ji)工藝(yi)提升、試劑(ji)材料和供(gong)應鏈的(de)多方(fang)優化需求
在這樣的監管環境下，AAV基因療法產品研發存在著快速增長的GMP級生產需求，例如GMP級的PEI轉染試劑已經成為眾多治療載體開發和臨床轉化的核心要素之一。近年來，拓展全球工廠分布的跨國巨頭藥企不斷增加，亞洲逐漸成為基因治療公司投資的新市場。因此，國內環境大力支持CDMO和原料商等供應鏈企業發展、創新和引入，旨在創造多元化的賽道競爭氛圍，促進優質產品脫穎而出。
然而，現有的常見工藝和體系面對工業化生產的需求時，在工藝提升、試劑材料選擇和供應鏈的建立等多個環節中，均依然存在不可忽視的痛點。大規模瞬時轉染過程作為目前AAV包裝系統中插入核心基因的主要方式，該環節的效率和質量是保證高產量和可靠的AAV病毒載體商業化制造過程的關鍵，也因此濃縮體現了AAV大規模商業化生產在各方向上尚待優化的問題。
曼博生物作為美國(guo)polysciences品牌官方授權(quan)的中國(guo)區Exclusive經(jing)銷商，在提供(gong)優質的(de)進口cGMP級PEI轉(zhuan)染試劑MAXgene GMP同(tong)時，曼博生物憑借自(zi)身實力(li)，為(wei)國內(nei)賽道提供(gong)穩定運輸條件和高效供(gong)應能(neng)力(li)，以此建立(li)了(le)MAXgene GMP成熟的(de)本土化(hua)(hua)應用流程(cheng)，共同(tong)加速國內(nei)AAV基(ji)因治療(liao)方案的(de)開發轉(zhuan)化(hua)(hua)之路。
轉染環節折射的痛點需求
1.工(gong)藝提升(sheng)
首先，在(zai)(zai)大規(gui)模商業化生(sheng)產工(gong)藝流程(cheng)的(de)開發過程(cheng)中(zhong)(zhong)，上下(xia)(xia)游(you)中(zhong)(zhong)均存在(zai)(zai)一些(xie)制(zhi)備(bei)工(gong)藝和(he)(he)制(zhi)備(bei)方法，它們雖然(ran)已(yi)經是(shi)目前AAV制(zhi)備(bei)最常(chang)見的(de)技(ji)術，但(dan)是(shi)可(ke)擴展性(xing)有限。例如，傳統(tong)實驗室生(sheng)產工(gong)藝中(zhong)(zhong)，上游(you)通常(chang)使用難以放大的(de)貼壁培養體(ti)系進行細胞培養，相對而言(yan)，無(wu)血清懸浮培養不僅更具可(ke)拓(tuo)展性(xing)，還(huan)為下(xia)(xia)游(you)純化減少了(le)負(fu)擔；下(xia)(xia)游(you)純化中(zhong)(zhong)，常(chang)見的(de)親和(he)(he)層(ceng)析(xi)法雖然(ran)在(zai)(zai)規(gui)模上可(ke)以大量(liang)分離AAV衣(yi)殼，但(dan)無(wu)法區分空衣(yi)殼，且(qie)不同血清型所需填(tian)料的(de)特異性(xing)較高，成本隨之(zhi)增(zeng)長。
目前(qian)大規模瞬時轉(zhuan)染(ran)是(shi)(shi)AAV生(sheng)產共同(tong)選擇的(de)轉(zhuan)染(ran)方式(shi)，但是(shi)(shi)隨著細(xi)胞的(de)不斷分裂，該種轉(zhuan)染(ran)方式(shi)會(hui)使增殖外源(yuan)基(ji)因最終會(hui)丟失，無法(fa)繼(ji)續進行重組蛋白的(de)生(sheng)產，這(zhe)和AAV基(ji)因治療(liao)的(de)一次性給(gei)藥限制息息相關。
同時，在(zai)前期生產(chan)(chan)中，轉(zhuan)染試(shi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)性質、供(gong)(gong)給和轉(zhuan)染效(xiao)率也(ye)需要(yao)維(wei)持穩(wen)定(ding)狀態，才能(neng)(neng)保證可用細(xi)胞的(de)(de)(de)質量控制，降(jiang)低成本損耗。這一工藝需求考驗著轉(zhuan)染試(shi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)供(gong)(gong)給穩(wen)定(ding)性。例如，曼博生物(wu)在(zai)國內的(de)(de)(de)備貨倉庫(ku)分布已超過5個城市，其穩(wen)定(ding)的(de)(de)(de)供(gong)(gong)應能(neng)(neng)力使(shi)其在(zai)類似疫情(qing)的(de)(de)(de)受限時期也(ye)能(neng)(neng)夠針(zhen)對進口產(chan)(chan)品的(de)(de)(de)特殊性維(wei)持有(you)力的(de)(de)(de)產(chan)(chan)品提(ti)供(gong)(gong)，穩(wen)健地滿足AAV的(de)(de)(de)生產(chan)(chan)需求，為客戶顯著降(jiang)低使(shi)用高品質進口試(shi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)供(gong)(gong)應風險。
2.試劑質控
如果早(zao)期藥物研發過(guo)程中(zhong)認為遵循GMP級生(sheng)產尚非必要，那么從實驗室方(fang)案過(guo)渡到(dao)放大規模的商業化(hua)方(fang)案的過(guo)程就需要適應(ying)細胞、更(geng)改其他原料、適應(ying)不同工藝流程要點(dian)等(deng)操(cao)作(zuo)。一(yi)方(fang)面(mian)，其時間成(cheng)本可能(neng)需要幾(ji)個月且(qie)存在失敗的概率；另一(yi)方(fang)面(mian)，替代原料的選(xuan)(xuan)擇還須通(tong)過(guo)可靠分析(xi)方(fang)法的驗證，以保持(chi)產品前后(hou)質(zhi)量的一(yi)致性。因此，盡早(zao)選(xuan)(xuan)擇GMP級原料或(huo)者可放大的系列產品是助力生(sheng)產工藝向大規模生(sheng)產轉化(hua)的優勢(shi)選(xuan)(xuan)擇。
3.供應鏈建立(li)
除了工藝(yi)優化和原(yuan)料質量的(de)(de)(de)問題(ti)，設備(bei)和原(yuan)料的(de)(de)(de)供應(ying)是否(fou)能滿(man)足藥物開發的(de)(de)(de)時間、空間、數量的(de)(de)(de)需求也是目前大規(gui)模(mo)商(shang)業化生產的(de)(de)(de)關鍵影響因素之(zhi)一。一條流暢、穩健的(de)(de)(de)供應(ying)鏈是一款(kuan)AAV基因治療候選(xuan)產品能夠按照(zhao)實驗計劃順利推進的(de)(de)(de)保(bao)障(zhang)。
國內(nei)AAV載(zai)體和遞送系統研發(fa)制備的(de)工(gong)廠(chang)建(jian)(jian)設目前尚在起步(bu)階段。少數具(ju)備單獨建(jian)(jian)廠(chang)能力的(de)CDMO或(huo)原料(liao)企(qi)(qi)業(ye)選擇自行(xing)建(jian)(jian)立完整供應(ying)(ying)鏈(lian)，例如獨立建(jian)(jian)設GMP級(ji)工(gong)廠(chang)，功能的(de)可完善(shan)性較(jiao)強，規模一般(ban)也較(jiao)大；同時相當一部分(fen)供應(ying)(ying)鏈(lian)企(qi)(qi)業(ye)受(shou)利于生(sheng)物醫藥(yao)產業(ye)園區(qu)的(de)積極政策，多家企(qi)(qi)業(ye)在園區(qu)內(nei)形(xing)成聚集效應(ying)(ying)，共同參與區(qu)域范圍內(nei)供應(ying)(ying)鏈(lian)的(de)完善(shan)，也相輔(fu)相成地促進供應(ying)(ying)鏈(lian)的(de)覆蓋面(mian)，擴大其(qi)產品的(de)應(ying)(ying)用效率(lv)。
曼博生(sheng)物為保證(zheng)供應效率，同(tong)時(shi)綜合了兩類供應鏈的優(you)勢。一(yi)方面，曼博生物在境內外均保持高效的儲存、運輸和管理的效率：源頭庫存的信息核查保持實時更新，同時即日完成出倉環節，保證訂單在一日內迅速啟動；另一方面，基于進口產品帶來的跨境運輸專業性需求，曼博生物負責地選擇可靠服務商進行合作，使用北京澄天提供的生物醫藥專業跨境物流解決方案，保證流程質量的同時，將清關時間一般控制在當日內，以配合后續穩定的物流運輸時間安排。整體而言，正常情況下，曼博生物供應鏈可為客戶在2-3周的貨期內取得最迅速的進口cGMP級PEI轉染試劑，并且各環節時間范圍清晰，帶來高效、可控的供應鏈體驗。
MAXgene GMP優勢(shi)
MAXgene GMP作為美國Polysciences公司開發的(de)一款(kuan)cGMP級(ji)(ji)PEI轉(zhuan)染試劑(ji)，可用(yong)于細胞和(he)基(ji)因(yin)治療病毒載體的(de)開發和(he)生產(chan)，是(shi)用(yong)于臨床(chuang)等級(ji)(ji)AAVs，LVs和(he)重組蛋白生產(chan)的(de)理(li)想試劑(ji)。作為一款(kuan)全(quan)合(he)成、無(wu)動物源成分(fen)的(de)高性價比GMP級(ji)(ji)轉(zhuan)染試劑(ji)，目(mu)前，國內外已有多個使用(yong)該產(chan)品的(de)項目(mu)進入臨床(chuang)階(jie)段。
▲ Maxgene GMP應用示意圖
其(qi)優勢(shi)包括：
可擴展性，適用于臨床和商業化生產：
MAXgene GMP是在Polysciences的研究(jiu)等級轉染試劑（PEI MAX 或 Transporter 5)的效率(lv)和可(ke)擴展性基(ji)礎上增加(jia)了(le)驗(yan)證工藝和監(jian)管流程(cheng)，使其(qi)可(ke)滿足臨床和商業化(hua)用(yong)途(tu)的監(jian)管合(he)規需求。
這(zhe)也意味著，通過(guo)MAXgene GMP，Transporter 5和(he)PEI MAX，Polysciences提供了一系列完整(zheng)的(de)產(chan)(chan)品方案（固(gu)體(ti)粉末(mo)和(he)液體(ti)形式），可覆蓋(gai)研(yan)究和(he)生產(chan)(chan)工(gong)藝(yi)的(de)全(quan)部階(jie)段，并且易于規模(mo)放(fang)大和(he)質量等級升高過(guo)程時的(de)質量驗證(zheng)，保持產(chan)(chan)品的(de)穩定性。
生物(wu)工藝生產放大順序
▲ Polysciences的PEI試(shi)劑可覆蓋全流程的工藝放(fang)大(da)
質量控制優秀，可帶來高轉染效率：
Polysciences嚴(yan)格的(de)配方、制造(zao)和質量控制流程確保了每批(pi)產品(pin)都符合(he)既(ji)定的(de)特性、效價、純度、可追(zhui)溯性和安全性規范。
▲ Polysciences PEI的優秀穩定(ding)性
資(zi)質認(ren)證，助力多元化(hua)市場開發(fa)：
除批次穩定外，該cGMP解決(jue)方案已通(tong)過ISO 13485質量管理體(ti)系的(de)認證(zheng)，滿足FDA和NMPA等(deng)多重(zhong)監管體(ti)系的(de)合規要求(qiu)，使(shi)AAV產品在(zai)生產質量驗證(zheng)上具備更廣闊(kuo)的(de)可比性，對于需求(qiu)中美雙報等(deng)競爭視角(jiao)全(quan)球化的(de)候(hou)選藥物，MAXgene GMP可適(shi)用更多元的(de)市(shi)場。
跨國供應鏈建(jian)立，滿足本土化生(sheng)產需求：
在疫情管理常態(tai)化的(de)當(dang)下，曼博生物(wu)能(neng)夠(gou)提供(gong)(gong)一(yi)條適應(ying)常態(tai)風險的(de)高效供(gong)(gong)應(ying)鏈，使(shi)客戶能(neng)夠(gou)穩定地、及時地獲得(de)最實(shi)時的(de)產品(pin)狀態(tai)跟蹤，跨國運(yun)輸(shu)鏈中各環節反應(ying)迅速，為客戶提供(gong)(gong)可(ke)預期的(de)優(you)質服(fu)務。
小結
AAV基因(yin)療(liao)法的(de)(de)(de)真正(zheng)(zheng)黃金時期(qi)似乎還(huan)未真正(zheng)(zheng)到來，賽道內各家候選(xuan)產(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)研發與工(gong)業(ye)生(sheng)產(chan)還(huan)有著(zhu)十(shi)足的(de)(de)(de)優(you)化空間。隨著(zhu)市場對質量控(kong)制的(de)(de)(de)概念越來越重視，作為生(sheng)產(chan)流程(cheng)中上下游銜接的(de)(de)(de)關(guan)鍵(jian)(jian)步驟，可放(fang)大的(de)(de)(de)GMP級轉染(ran)必然是未來AAV基因(yin)治療(liao)行業(ye)的(de)(de)(de)關(guan)注(zhu)要(yao)點(dian)之(zhi)一。更優(you)質的(de)(de)(de)原料產(chan)品(pin)(pin)、更低的(de)(de)(de)物流時間成本和更穩定的(de)(de)(de)供應能力將是AAV生(sheng)產(chan)加(jia)速的(de)(de)(de)關(guan)鍵(jian)(jian)影響因(yin)素。
