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前情提(ti)要(yao)

Axol功能性iPSC衍生心肌(ji)細胞(bao)——用于(yu)心臟(zang)(zang)研究和心臟(zang)(zang)毒性篩選

據(ju)近期Bi/ond（荷(he)蘭器官芯片(pian)品牌）的(de)報(bao)道，該(gai)公司與Axol Bioscience Ltd.合作通(tong)過(guo)開(kai)發一個堅(jian)實且生(sheng)理相關的(de)3D心臟(zang)肌肉(rou)模型，正在推動心臟(zang)組織(zhi)工程領(ling)域的(de)邊(bian)界(jie)。

Bi/ond成功地使用Axol的axoCells心室肌細胞（貨號ax2508），建立了生成和表征人類3D心臟肌肉組織的protocol，這些組織與人類心臟組織非常相似，并且在Bi/ond的MUSbi中進行了驗證。

在短短7天內，Bi/ond成功獲得了自發跳動的心臟組織！

Bi/ond是如(ru)何做到的？

1.通過將axoCells心(xin)室肌(ji)細(xi)胞（ax2508）與原(yuan)代人類心(xin)臟(zang)成(cheng)纖維細(xi)胞（ax2510）按不同比例(li)混合，能夠更接近地(di)模(mo)擬心(xin)臟(zang)的原(yuan)生(sheng)狀態。

2.在3D環(huan)境(jing)中評(ping)估了心肌細(xi)胞(bao)的分化和成(cheng)(cheng)熟，成(cheng)(cheng)功生成(cheng)(cheng)了功能性心室肌細(xi)胞(bao)。

3.Bi/ond研究了成纖維(wei)細胞如何(he)影響(xiang)3D組織(zhi)的自我組織(zhi)和維(wei)持。

4.通(tong)過Bi/ond的MUSbit系統，研究這(zhe)些組織對電脈(mo)沖刺(ci)激(ji)（即心(xin)臟起搏）的收縮反應(ying)。

5.分析(xi)了這些組織對多種(zhong)心臟(zang)藥物(wu)的反應(ying)，這是(shi)驗(yan)證該模型在藥物(wu)發現和(he)毒(du)理學研究中(zhong)的應(ying)用潛力的關鍵步驟。

此次合作的目標是提供一(yi)個增強的心臟(zang)研究系統，能夠(gou)進(jin)行更(geng)(geng)準確的心臟(zang)功能和藥物反應研究，讓這個模型更(geng)(geng)加接近真(zhen)實的心臟(zang)研究，并(bing)為藥物發現(xian)提供更(geng)(geng)安全、更(geng)(geng)有效的途徑。

報(bao)道中(zhong)用到的(de)axoCells iPSC衍生心(xin)(xin)室心(xin)(xin)肌（貨號ax2508）經(jing)過了(le)《綜合體(ti)外致心(xin)(xin)律失常試(shi)驗(yan)（CiPA）》化合物(wu)panel（詳細內(nei)容可點擊查看Axol往期文章），表明其與(yu)人類生(sheng)理(li)相(xiang)關性(xing)和質量一(yi)(yi)致性(xing)。Axol Bioscience從事(shi)iPSC研究超過(guo)十年(nian)，并(bing)對iPSC技術領域的(de)挑戰有(you)深(shen)刻的(de)理(li)解。其質量管理(li)系統符合或(huo)超過(guo)ISSCR標準，提供在ISO9001認證生(sheng)產設施中制(zhi)造(zao)的(de)一(yi)(yi)致和高質量的(de)iPSC衍生(sheng)細(xi)胞產品。

Axol心室肌細胞（Ventricular Cardiomyocytes）

axoCells心室肌細胞(bao)（貨號(hao)ax2508），用心臟肌鈣蛋白T（紅色）、心臟 α-肌動蛋白（綠色）和核(he)標記(ji)物 DAPI（藍色）染色

使(shi)用功能(neng)性iPSC衍生的心(xin)室肌細胞，為可靠的體(ti)外(wai)心(xin)臟模型提供動力。

關鍵亮點

1.解凍后3天自發搏動，7天內可進行檢測

2.已通過(guo)所有(you)28種CiPA化合物(wu)的驗證

3.在ISO:9001認證生產設施(shi)中制造，遵(zun)循嚴格的(de)質量控制程(cheng)序

4.被世界(jie)前(qian)列的生物制藥公(gong)司和學(xue)術機構應(ying)用于研究和心臟(zang)毒性測試(shi)

表型鑒定

axoCells心室肌細(xi)胞(bao)（ax2508）進行了數(shu)次表征，包括形態學、免疫細(xi)胞(bao)化學和RNA測序，以評估(gu)它們在基于iPSC的心臟(zang)毒(du)性模型中的實用性。

圖1. axoCells心(xin)室肌細(xi)胞（貨號ax2508）關鍵標(biao)志(zhi)物的免疫細(xi)胞化學(xue)染(ran)色。展(zhan)示了包括肌節對(dui)齊(qi)在(zai)內的關鍵形態學(xue)特征。圖像1、2和4的放大倍率為63倍；圖像3：40x。比例(li)尺= 20μm。

功能相關性

一系列(lie)實驗驗證了(le)axoCells心室肌(ji)細胞（ax2508）的(de)功能性能，包括膜片鉗，電生理和電壓敏感染料的(de)綜(zong)合體(ti)外(wai)促心律(lv)失常分(fen)析( CiPA )專門面(mian)板。此外(wai)，也證明了(le)axoCells心房（ax2518）和心室肌(ji)細胞（ax2508）的(de)腔室特異(yi)性。

圖2. axoCells人iPSC來(lai)源的心(xin)室肌細胞（ax2508）表(biao)達心(xin)臟核心(xin)離子通(tong)道INa、ICaL和(he)IKr。在(zai)(zai)對照(zhao)組 (灰色(se))和在(zai)(zai)100 μM利多卡因(綠色(se))條(tiao)件下(xia)，100 nM硝(xiao)苯(ben)地平(藍色(se))或50 nM多非利特(紅色(se))存在(zai)(zai)下(xia)記(ji)錄的具有代(dai)表(biao)性的誘發(fa)動(dong)作電(dian)位的膜(mo)片鉗(qian)痕跡，它們(men)顯示出對動(dong)作電(dian)位幅度和持續(xu)時間的預期(qi)影響。

圖3. axoCells iPSC來源(yuan)心室肌細胞(ax2508)的多電極陣(zhen)列(lie)場動作電位波形。這(zhe)顯示了100uM多(duo)非利特處理相對于對照組隊心室肌(ji)細胞的(de)(de)(de)影響(xiang)，其(qi)中多(duo)非利特延長(chang)了場電位持續時(shi)間和去(qu)極化后時(shi)長(chang)，這(zhe)是其(qi)作為hERG阻滯劑的(de)(de)(de)作用的(de)(de)(de)預期反應。

Axol心房肌細胞（Atrial Cardiomyocytes）

axoCells心房肌(ji)細胞(bao)（貨號ax2518）的心房肌(ji)球蛋白(bai)輕鏈2 （MLC2a）染色結果

使(shi)用(yong)功能性(xing)iPSC衍生的(de)心(xin)室肌細胞，為可(ke)靠的(de)體外心(xin)臟(zang)模型提供動力。

關鍵亮點

1.解凍(dong)后3天(tian)自發搏動(dong)，7天(tian)內可進行檢測

2.無內源(yuan)性心律失常(chang)證據(ju)

3.對(dui)心(xin)房特(te)異性化合物（如卡(ka)巴膽堿）具有功(gong)能性反應 

4.被世界前列的生物制藥(yao)公司和(he)學術機構應(ying)用于研究和(he)心臟毒(du)性(xing)測(ce)試

表(biao)型鑒定

對(dui)axoCells心房肌細(xi)胞(ax2518)進行(xing)了數次表(biao)征，包括(kuo)形(xing)態學、免疫(yi)細(xi)胞化學和RNA測(ce)序，以評(ping)估其在(zai)基于iPSC的心臟(zang)毒性(xing)模型中的實(shi)用(yong)性(xing)。

圖1. 免(mian)疫細胞化學顯示心肌(ji)和心房關鍵特異性標志(zhi)物肌(ji)鈣蛋白T、心房肌(ji)球蛋白輕鏈2 (MLC2a )和心房鈉尿(niao)肽( ANP)表達。肌鈣(gai)蛋白(bai)T (Troponin T，TroponinT )染色(紅色)證實了心肌細胞(bao)(bao)的存在，ANP是心房(fang)肌細胞(bao)(bao)在心房(fang)牽(qian)張時特(te)異性分泌(mi)的，MLC2a促進心肌收縮力(li)。細胞(bao)(bao)核標(biao)記物DAPI用作復染。

功能相關性

在多種實驗中(zhong)驗證了axoCells心(xin)房心(xin)肌(ji)細(xi)胞的功能(neng)性能(neng)，包括膜片鉗、電生理學和收(shou)縮性檢測。

圖2. axoCells 心(xin)(xin)室肌(ji)細胞（ax2508）表(biao)(biao)達功(gong)能性核(he)心(xin)(xin)心(xin)(xin)臟離(li)子通道INa、Ica和(he)IKr。 利(li)多卡因( INa )、硝苯(ben)地平( ICa , L)和(he)E-4031 ( IKr )用于表(biao)(biao)征動(dong)作電位(wei)期間核(he)心(xin)(xin)心(xin)(xin)臟電流的活(huo)性。與對照組條件(灰色(se)(se))相比(bi)，在100 μM利多卡因(綠色(se)(se))、100 nM硝苯地平(藍色(se)(se))和(he)100 nM E-4031 (紅色(se)(se))存(cun)在下，顯示(shi)有代(dai)表性的自發動作電位(wei)。應用hERG阻斷劑E - 4031 ( arrow )后，觀(guan)察到早期后除極，表明(ming)有心律失常活動。

圖3. 腔室特異性藥(yao)理(li)學(xue)反應。心房(fang)肌細(xi)胞(bao)IKAch激活劑(ji)卡巴膽(dan)堿對(dui)axoCells心房(fang)肌細(xi)胞(bao)(ax2518)( 3a )和心室肌細(xi)胞(bao)（ax2508）(3b )收縮力的影(ying)響。

結論

1.axoCells人iPSC來源的(de)(de)心(xin)(xin)(xin)房（ax2518）和(he)心(xin)(xin)(xin)室肌細(xi)(xi)胞(bao)（ax2508）正確地再現(xian)心(xin)(xin)(xin)室特異性原代心(xin)(xin)(xin)肌細(xi)(xi)胞(bao)亞(ya)型(xing)的(de)(de)不(bu)同表(biao)型(xing)和(he)藥(yao)理學。

2.通過lCC、RNAseg、手動膜片鉗和多(duo)電(dian)極陣列顯示(shi)了心(xin)室/心(xin)室肌細胞特(te)異性表型、電(dian)生(sheng)理(li)學和藥理(li)學。

3.使用腔室特異性hiPSC來源axoCells心肌細(xi)胞可為(wei)房顫研究以(yi)及更多(duo)的(de)心臟電生理、藥理學(xue)和毒(du)理學(xue)研究提供更可靠的(de)、人體生理相關的(de)體外細(xi)胞模型。

關于英(ying)國Axol Bioscience

提供功能(neng)性iPSC來源神經元和心肌細胞，助力藥(yao)物發現與藥(yao)物安全。

Axol Bioscience 2013年成立(li)，總部位于(yu)英國(guo)劍橋(qiao)。成立(li)以來一直(zhi)聚焦(jiao)于(yu)iPSC領(ling)域(yu)技(ji)術產品的開發(fa)制造(zao)和服務，致(zhi)(zhi)力開發(fa)更好的人類疾病模型(xing)。聚焦(jiao)神經科(ke)學、疼痛與感覺(jue)、心血管、眼科(ke)學、皮(pi)膚病五大(da)領(ling)域(yu)的藥物發(fa)現和研究。提供符(fu)合(he)倫理、大(da)規模質量一致(zhi)(zhi)的功能(neng)性iPSC衍生神經元(yuan)、心肌細胞、皮(pi)脂細胞等即用(yong)型(xing)細胞和配套培養基(ji)、補充劑及(ji)包被(bei)基(ji)質。

axoCells主要(yao)細胞/Kit產品(pin)目錄(lu)

注：Kit含(han)細胞以及配套培養基(ji)、補充(chong)劑和包(bao)被基(ji)質

上海曼博生物是Axol Bioscience官方授權的中國地區(qu)獨代。更多詳細產(chan)品(pin)信息/資(zi)料/報價(jia)/CRO合作，可聯系曼博生物。

另外，QKine（總部位于英國劍橋）可提供具高(gao)純度(du)、穩定(ding)性和生(sheng)物活性的(de)生(sheng)長(chang)因子(zi)，將誘導多能(neng)干細(xi)胞(bao)(bao)（iPSC）分(fen)化為心肌細(xi)胞(bao)(bao)，包括(kuo)激活素 Activin A (Qk001) 和BMP-4 (Qk038)。更多干細(xi)胞(bao)(bao)分(fen)化，類器官(guan)分(fen)化和干細(xi)胞(bao)(bao)培養基所需的(de)高(gao)質(zhi)量細(xi)胞(bao)(bao)生(sheng)長(chang)因子(zi)，見下圖。點擊查(cha)看Qkine近期活動：全線蛋白因子買2送1！