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LentiBOOST慢病毒轉導增強劑——從研發到臨床無縫銜接
發布時間:2019/12/18 點擊數:536

今年(nian)5月(yue),FDA批準(zhun)了諾華公司一(yi)次性(xing)治(zhi)療脊髓性(xing)肌萎縮的(de)基(ji)因治(zhi)療藥物(wu)Zolgensma 上(shang)市(shi),價格(ge)達到令(ling)人咋舌的(de)210萬美元,成為史上(shang)最貴的(de)藥物(wu)。目前(qian)各大藥企正如火如荼地(di)投入到基(ji)因&細胞(bao)治(zhi)療藥物(wu)研制(zhi)中(zhong)去。然而,如何(he)將目的(de)基(ji)因或(huo)者細胞(bao)安全有效地(di)傳送到人體(ti)內成為細胞(bao)和基(ji)因治(zhi)療第(di)一(yi)個要突(tu)破的(de)重要瓶頸。


目(mu)前的(de)基因(yin)&細(xi)胞(bao)治療主要采用病毒(du)(du)(du)(du)和非病毒(du)(du)(du)(du)兩種(zhong)載體(ti)形(xing)式(shi)。根(gen)據統(tong)計,病毒(du)(du)(du)(du)載體(ti)約占進行(xing)臨(lin)床(chuang)實驗的(de)項目(mu)65%;而(er)慢(man)(man)病毒(du)(du)(du)(du)因(yin)無嚴(yan)重的(de)臨(lin)床(chuang)事故出現(xian)成為目(mu)前最安(an)全的(de)病毒(du)(du)(du)(du)載體(ti)選(xuan)擇之一。慢(man)(man)病毒(du)(du)(du)(du)載體(ti)具有(you)能感染(ran)非分裂期(qi)細(xi)胞(bao)、容納外(wai)源性(xing)目(mu)的(de)基因(yin)片段大、穩定性(xing)強、免疫原性(xing)小等(deng)特點。大量(liang)研(yan)究表明,相(xiang)對(dui)其他病毒(du)(du)(du)(du)載體(ti),慢(man)(man)病毒(du)(du)(du)(du)感染(ran)效率(lv)高,更(geng)容易(yi)感染(ran)一些較難(nan)感染(ran)的(de)組織和細(xi)胞(bao),其效率(lv)一般可以(yi)(yi)達到30%-95%以(yi)(yi)上。


病毒(du)顆的限制(zhi)性攝取粒往往會降(jiang)低基(ji)因或(huo)shRNA表達的成功率,并要求應(ying)用更(geng)高(gao)的病毒(du)滴(di)度。然而,增加病毒(du)數量以促進(jin)表達可能會導致(zhi)許多細胞(bao)類型(xing)的毒(du)性副(fu)作(zuo)用,并帶來不必要的昂(ang)貴成本。

LentiBoost轉導慢病毒的作用模式圖


德國Sirion Biotech公司為此研發了獨特的LentiBOOST慢病毒轉導增強劑,專為提高病毒基因轉導難轉的哺乳動物和嚙齒動物細胞的效率。LentiBOOST是一種高效、無細胞毒性的慢病毒轉導增強劑,用于臨床前和臨床應用。作為一種普遍作用的(受體非依賴型)佐劑,可應用于多種臨床相關細胞類型,CD34+造血干細胞(HSCs)、原代T細胞和NK細胞等,對難轉導的小鼠T細胞亦有效。LentiBOOST已成為改進體外(ex vivo)基因治療和CAR-T細胞治療的臨床轉導方案的理想選擇。


LentiBOOST慢(man)病毒(du)轉(zhuan)導(dao)增強劑的作用原理主要是通過降低膜粘稠度、提高脂質交換和跨膜轉(zhuan)運,不(bu)依賴特異的細胞(bao)表面(mian)受(shou)體,在轉(zhuan)導(dao)過程中(zhong)避免細胞(bao)模去極化和損(sun)傷(shang),不(bu)影響細胞(bao)活(huo)力。


提高慢病毒(du)轉導效率

CD34+HSC

人源CD34+ PBSC細胞在不同濃度LentiBOOST輔助、慢病毒MOI 10條件(jian)下(xia),轉導后(hou)(hou)的GFP陽性率(lv),3天(tian)之后(hou)(hou)可達90%

(使用(yong)濃度單位:mg/ml)


Murine T cell

鼠源CD8+ T細胞在不同濃(nong)度的(de)LentiBOOST輔助下(Protamine sulfate濃(nong)度4mg/ml)的(de)慢病(bing)毒(du)轉導陽性率(lv)。

(使用濃度單位:mg/ml)


Human T cell

T細胞在不同濃度的(de)(de)LentiBOOST下的(de)(de)慢病毒轉導陽(yang)性率(Customer data, 2019)。


無細(xi)胞毒性,不(bu)影響細(xi)胞活(huo)力(li)、增殖和(he)定向(xiang)分化(hua)

Non toxic

用LentiBOOST轉導HSC細胞,實驗表明經處理后,與空白對照保持相同的細胞活力。

(使用濃度單位:mg/ml)


No effect on phenotype

LentiBOOST不影響HCS干性(xing),可(ke)分(fen)化為(wei)多種造血細(xi)胞(bao)系,在(zai)T細(xi)胞(bao)轉導(dao)實驗(yan)中,轉導(dao)過程中LentiBOOST的使用,并不影響T細(xi)胞(bao)分(fen)化。

(使用濃(nong)度單(dan)位:mg/ml)


Controlled VCN

在(zai)提高轉導效率的(de)同時,可將單(dan)個細胞病毒拷貝數(VCN)控制在(zai)5個以內,符合基因(yin)改造(zao)細胞治療的(de)安全性原則。

(使用濃度單位(wei):mg/ml)


SIRION Biotech的(de)(de)首席(xi)執(zhi)行官Christian Thirion博士說,SIRION的(de)(de)最大貢獻是(shi)優化病毒載(zai)體(ti)基因的(de)(de)轉導,從而在治療患者中(zhong)獲得更高的(de)(de)轉導效率和長期的(de)(de)基因表達(da)。此外,通(tong)過降低生(sheng)(sheng)產細胞產品所需的(de)(de)慢(man)病毒載(zai)體(ti)的(de)(de)數量,使(shi)用諸(zhu)如LentiBOOST之類的(de)(de)轉導增強劑(ji)有助于降低生(sheng)(sheng)產成本。


SIRION Biotech為(wei)研究機構和(he)醫院開發了一種(zhong)定制的許(xu)可模(mo)式,并(bing)為(wei)臨床(chuang)試(shi)驗提供良好的GMP材料供應條件(jian)。LentiBOOST目前(qian)在美(mei)國和(he)歐洲(zhou)的多個(ge)臨床(chuang)試(shi)驗中使用(yong),直到(dao)第3階段,并(bing)且已經證明是安全和(he)臨床(chuang)有效的。


提(ti)供兩種產品等(deng)級

LentiBOOST(Pharma grade)—— 僅用于(yu)藥(yao)物(wu)級的(de)臨床前研究(jiu)和(he)工藝開(kai)發,以(yi)及評估(gu)研究(jiu)

LentiBOOST(GMP grade)—— 用于臨(lin)床(chuang)階段(duan)方(fang)案(an)。目前美國和歐(ou)洲多個Phase III和Phase I/II臨(lin)床(chuang)試驗正在進(jin)行。提(ti)供臨(lin)床(chuang)/商(shang)業用途和開發的許可選項。

兩個版本均可提供用于研(yan)究、開發和商業用途的許可。


LentiBOOST在藥物研發和臨(lin)床中發揮優勢

? 增強慢病毒轉導效率,高達90%——提高治療蛋白表達量,有利于取得臨床試驗成功。

? 對CD34+和T細胞增殖無不良影響,在T細胞中觀測到一定的促增殖效果——降低成本,優化和穩定的轉基因細胞生產。

? 減少MOI低至2倍,從而降低COGS(Cost of goods sold)——減少LV的用量和物料成本。

? 控制單個細胞中的病毒載體拷貝數(VCN,Virus Copy Number)——治療性蛋白表達量高且持久,但并未過度增加單個細胞VCN,符合FDA/EMA對ATMPs(Advanced Therapy Medicinal Products)產品的安全標準。

? 研發和臨床無縫銜接——無需改變現有轉導流程,很好兼容已經開發工藝,直接應用于臨床項目。

? 提供GMP級產品資料,適用于臨床前研究,工藝開發和臨床項目——包括DMF歸檔、完整的CoA文件以及產品放行檢測和驗證資料。

? 8種應用LentiBoost研發的藥物已在美國和歐洲進入臨床試驗(Phase III和Phase I/II)階段——臨床發現LentiBoost幾乎無細胞毒性,也加速了IND文件歸檔。


這些獨特的特性使其成為改(gai)進體(ti)外基因治(zhi)療和(he)CAR-T細(xi)胞(bao)治(zhi)療的臨床轉導方案的一個有希望的候選者。


關于SIRION Biotech GmbH

SIRION Biotech成(cheng)(cheng)立于2005年,旨在領(ling)導(dao)下一(yi)代病毒(du)載體(ti)(ti)技(ji)術,用(yong)于基因和細胞治療(liao)(liao)(liao)以(yi)及疫(yi)苗開(kai)發。現在,SIRION提供了(le)一(yi)個基于慢病毒(du)、腺(xian)病毒(du)和類腺(xian)病毒(du)的(de)全面的(de)病毒(du)載體(ti)(ti)技(ji)術平臺,加速了(le)基因治療(liao)(liao)(liao)研究和藥物開(kai)發。SIRION正(zheng)成(cheng)(cheng)為這(zhe)一(yi)增(zeng)長領(ling)域的(de)合作伙(huo)伴。從早期臨床(chuang)(chuang)階段(duan)(duan)I/II到晚期臨床(chuang)(chuang)階段(duan)(duan)III的(de)臨床(chuang)(chuang)試驗中使用(yong)了(le)LentBoost并證明了(le)在改善治療(liao)(liao)(liao)載體(ti)(ti)的(de)轉導(dao)方面的(de)臨床(chuang)(chuang)成(cheng)(cheng)功(gong)。