發布時間：2023/12/07 點擊數：305 聲明(ming)：上海曼博生物醫藥科技有限公司是英國CN-Bio官方授權的中國代理商，對器官芯片感興趣的用戶歡迎咨詢上海曼博生物，本文由曼博生物翻譯編輯。
一、FDA 現代化法案(an) 2.0 是(shi)什么？它的含義是(shi)什么？
美國(guo)(guo)食(shi)品和藥物(wu)管理(li)局 (FDA) 是負(fu)責(ze)批(pi)準(zhun)新(xin)藥在美國(guo)(guo) (US) 境內使用的(de)聯邦機(ji)構(gou)。2022 年 9 月(yue)29 日(ri)，美國(guo)(guo)參(can)議院一致通過了(le) S.5002 號法案，即“FDA 現代(dai)化法案 2.0”。2022年12月(yue)23日(ri)，美國(guo)(guo)眾(zhong)議院批(pi)準(zhun)。隨后，拜登總(zong)統將其簽(qian)署成(cheng)為法律。在這一具有(you)里程碑(bei)意義的(de)措施中，可追溯至(zhi) 1938 年的(de)《聯邦食(shi)品、藥品和化妝品法案》現在將進行更新(xin)，以反映現代(dai)科(ke)學的(de)進步。但為什么這有(you)這么大的(de)事(shi)呢(ni)？
起初的(de)(de)(de)法案規定(ding)，所有藥物(wu)(wu)(wu)在(zai)(zai)人(ren)體臨床試驗(yan)(yan)之前(qian)(qian)都必(bi)須在(zai)(zai)動(dong)物(wu)(wu)(wu)身(shen)上進(jin)行測(ce)試。這(zhe)項法律是(shi)為了應對磺胺酊劑的(de)(de)(de)銷(xiao)售而(er)通過的(de)(de)(de)，這(zhe)種有毒藥物(wu)(wu)(wu)已(yi)導致 100 多人(ren)死亡！這(zhe)在(zai)(zai) 20 世紀 30 年代是(shi)完全有道理的(de)(de)(de)，當時動(dong)物(wu)(wu)(wu)試驗(yan)(yan)是(shi)臨床試驗(yan)(yan)前(qian)(qian)測(ce)試藥物(wu)(wu)(wu)安(an)(an)全性(xing)的(de)(de)(de)非人(ren)類方(fang)法，但自那以(yi)(yi)后，科學技(ji)術已(yi)經取得了長足的(de)(de)(de)進(jin)步。事實上，到目前(qian)(qian)為止，規定(ding)必(bi)須在(zai)(zai)動(dong)物(wu)(wu)(wu)身(shen)上進(jin)行藥物(wu)(wu)(wu)測(ce)試的(de)(de)(de)聯(lian)邦(bang)命令現(xian)已(yi)被取消。在(zai)(zai)適當的(de)(de)(de)情況下，可(ke)以(yi)(yi)采(cai)用新方(fang)法方(fang)法（也稱(cheng)為新替代方(fang)法或 NAM）來(lai)確(que)定(ding)藥物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)安(an)(an)全性(xing)和(he)有效性(xing)，以(yi)(yi)代替動(dong)物(wu)(wu)(wu)試驗(yan)(yan)。
在 FDA 現代(dai)化(hua)法案 2.0 題(ti)為(wei)“動物(wu)測(ce)試替(ti)代(dai)方案”的(de)第 3209 條(tiao)中(zhong)，該(gai)法案修(xiu)改了 FDA 要求對(dui)藥物(wu)和生(sheng)物(wu)仿制(zhi)藥進(jin)行(xing)動物(wu)測(ce)試的(de)監管指南。該(gai)法案對(dui)《聯邦(bang)食品(pin)、藥品(pin)和化(hua)妝品(pin)法》(FFDCA) 進(jin)行(xing)了修(xiu)訂：
· 用(yong)“非臨床試驗(yan)”一詞代(dai)替(ti)當前的(de)“臨床前試驗(yan)”（包括動物(wu)試驗(yan)）
· 將術語“動(dong)物”替換為“非臨(lin)床測試”
· 添加定義“非臨床測(ce)(ce)試”的(de)新部分，包(bao)括與人類相(xiang)關的(de)測(ce)(ce)試方(fang)法，例(li)如(ru)基于(yu)細胞的(de)測(ce)(ce)定、微生(sheng)理系統(tong)（例(li)如(ru)器(qi)官芯(xin)片）或生(sheng)物打(da)印或計算機模型(xing)。
二、是(shi)什么推動(dong)了政策變(bian)化？
道德考慮顯(xian)然是一個(ge)重要的驅動因(yin)素，因(yin)為(wei)沒有人希(xi)望動物被不必要地(di)使用，更(geng)有(you)效地(di)將新藥推向市場的愿望(wang)是另一個(ge)驅(qu)動因素。90% 的藥物在(zai)(zai)臨(lin)(lin)床試驗(yan)中(zhong)仍然(ran)失敗，因為它(ta)們缺乏療(liao)效或(huo)存在(zai)(zai)安全問題。根(gen)本(ben)原(yuan)因是臨(lin)(lin)床前模(mo)型(xing)無法預測人類的這些(xie)反應。
此(ci)外(wai)，發(fa)現(xian)管(guan)道不再(zai)僅(jin)(jin)僅(jin)(jin)充滿小分子藥(yao)(yao)物(wu)。新藥(yao)(yao)物(wu)模(mo)式(shi)約占產品線的(de) 20%，其針對人(ren)類的(de)作用模(mo)式(shi)意(yi)味著動物(wu)模(mo)型不太適合他們的(de)測試。認識(shi)到這一(yi)需求(qiu)并(bing)(bing)支(zhi)持 FDA 現(xian)代化法案(an) 2.0 的(de)通過，藥(yao)(yao)物(wu)發(fa)現(xian)公司(si)和 FDA 一(yi)直在與像我們這樣(yang)的(de)公司(si)合作，推動 NAM 領域的(de)科學和創(chuang)新。微生理系統（MPS），也稱為(wei)芯片(pian)器(qi)官（OOC）特別令人(ren)感興趣，因為(wei)它們允(yun)許研究人(ren)員重新創(chuang)建一(yi)個(ge)準(zhun)確(que)代表人(ren)體(ti)并(bing)(bing)生成臨床可(ke)翻譯(yi)數(shu)據(ju)的(de)測試環境(jing)。
MPS 技術使用戶能(neng)夠使用原代人體細胞的(de)相關組合在實驗室中重建三維 (3D) 器官和(he)組織(zhi)。液(ye)體在組織(zhi)中循環以提供營養并(bing)(bing)模擬血液(ye)流動。其結(jie)果(guo)是實驗室培育的(de)模擬物(wu)能(neng)夠以與人類相同的(de)方式發揮作用并(bing)(bing)對藥(yao)物(wu)做出反應。此(ci)外(wai)，它(ta)們可(ke)以連(lian)接在一起(qi)來模擬藥(yao)物(wu)吸收和(he)代謝(xie)等過程，或了(le)解器官之間的(de)相互(hu)作用，例如炎癥，炎癥會導(dao)致疾(ji)病(bing)并(bing)(bing)引(yin)起(qi)意想不到的(de)毒(du)性。通(tong)過這樣做，他們為(wei)測(ce)試具有人類特定作用模式的(de)藥(yao)物(wu)提供了(le)動物(wu)的(de)替代方案。
由于 MPS 的(de)(de)(de)潛(qian)力，修訂后的(de)(de)(de) FDA 現代化法(fa)案第(di) 3209 節特別引用了 MPS，而且這種與人體相關的(de)(de)(de)測試(shi)方(fang)(fang)法(fa)已(yi)經(jing)得到(dao) FDA 本身(shen)的(de)(de)(de)認(ren)可(ke)。在(zai)最近經(jing)過(guo)同行(xing)評議的(de)(de)(de)第(di)一份出版物中(zhong)1，FDA 證明了我們的(de)(de)(de) PhysioMimix 肝臟芯片（或(huo)肝臟微生理系統(tong)）在(zai)藥物代謝和毒性應用方(fang)(fang)面比傳統(tong)方(fang)(fang)法(fa)具有(you)改(gai)進的(de)(de)(de)性能。在(zai)過(guo)去的(de)(de)(de) 5 年里，我們一直(zhi)保(bao)持著強有(you)力的(de)(de)(de)合作(zuo)，并擴展到(dao)評估多個臨(lin)床前應用的(de)(de)(de)其他器官模(mo)型的(de)(de)(de)性能。
三、這(zhe)對藥物開發(fa)商意(yi)味(wei)著什(shen)么(me)？
顯然迫切需要(yao)將更多可人(ren)類(lei)翻(fan)譯的體外模型(xing)納入臨床前工作流程。隨著 FDA 現(xian)代(dai)化法案 2.0 的通過，美國的藥物開發商(shang)現(xian)在(zai)(zai)有了更多的選擇，減少了對(dui)動(dong)物模型(xing)的依賴！他們可以在(zai)(zai)藥物發現(xian)的早期自由選擇更合(he)適的應用(yong)方法，而不是被迫走動(dong)物路線。改(gai)變(bian)(bian)不會在(zai)(zai)一夜之間發生。技術需要(yao)得(de)到驗證，需要(yao)贏得(de)信任，舊習慣很(hen)難改(gai)掉，SOP 需要(yao)很(hen)長時間才能改(gai)變(bian)(bian)……但現(xian)在(zai)(zai)：
· MPS 可在藥物發現之初使用，以驗證模型中的目標，從而更準確地代表人類疾病
· MPS 可在動物研究之前使用，以測試大量條件/完善條件/更大限度地減少所需動物數量
· MPS 可與動物一起使用來確認或查詢結果，降低因種間差異而出現不可預見問題的風險
通過生成(cheng)人類可(ke)翻譯的(de)數據(ju)，MPS 提供了一(yi)個(ge)機(ji)會，可(ke)以盡(jin)早重新(xin)設計可(ke)能存在(zai)缺陷的(de)藥物，以更大限度地(di)提高它們在(zai)進(jin)入臨床后的(de)成(cheng)功(gong)機(ji)會。
在某些情況下(xia)，NAM 提(ti)供了一種(zhong)動(dong)物(wu)替代品，更大限度(du)地減少了對(dui)人類的(de)可翻(fan)譯性較差的(de)動(dong)物(wu)的(de)不必要使(shi)用。
通過使研究人(ren)員能夠將技術更先(xian)進的(de)工(gong)具納入(ru)他(ta)們的(de)工(gong)具箱(xiang)，將改善(shan)向(xiang)市(shi)場提供急需的(de)治(zhi)療(liao)藥物的(de)成本(ben)/時間。時間會揭曉真正的(de)結(jie)果(guo)，然而，獨立研究估計，將 OOC 完全(quan)整合(he)到制藥工(gong)作流程中可(ke)以節(jie)省高達 26% 的(de)研發成本(ben)2。
四、這對(dui)于 NAM 提供商（包括我們 CN Bio）意味著什么？
這(zhe)(zhe)意味著聚(ju)光(guang)燈(deng)已(yi)經亮了。多年(nian)的(de)努力確保我們(men)已(yi)做好迎接(jie)挑戰的(de)準備，這(zhe)(zhe)是(shi)一個令人(ren)興奮的(de)地方。在幕后，像我們(men)這(zhe)(zhe)樣的(de)公司(si)十(shi)多年(nian)來一直在開發這(zhe)(zhe)項技術(shu)、先進的(de)單器(qi)官和(he)多器(qi)官 MPS 及其適用性（在疾病建模、毒(du)性測(ce)試和(he) ADME 領域）。通過與(yu)學術(shu)界、藥物發現公司(si)、聯盟（例(li)如IQ 聯盟）和(he)各種監管機構的(de)合作，我們(men)共同收集了大(da)量證據，以證明這(zhe)(zhe)些與(yu)人(ren)類相關的(de)模型能(neng)夠提供(gong)更好地預測(ce)人(ren)類結果的(de)數(shu)據。我們(men)的(de)技術(shu)已(yi)準備好沿著修訂后的(de) FDA 現代化法案中提出(chu)的(de)前進道路(lu)發展(zhan)。
我們(men)(men)還與北(bei)美(mei) 3R 協作組(zu)織(NA3RsC) 和英(ying)國(guo)無動物研(yan)究中(zhong)心(AFRUK)等(deng)組(zu)織合作，提高人(ren)們(men)(men)對(dui) MPS 技術作為動物替代品(pin)的(de)(de)(de)認識。在(zai)(zai)提到英(ying)國(guo)的(de)(de)(de)同時，這讓我想到了另一(yi)個(ge)重要的(de)(de)(de)觀點。值得注意的(de)(de)(de)是，盡管美(mei)國(guo)是第(di)一(yi)個(ge)邁(mai)出這一(yi)步的(de)(de)(de)監管機構(gou)，但其他地區(qu)也在(zai)(zai)開展重要工作來(lai)推動變革。早在(zai)(zai) 2014 年(nian)，英(ying)國(guo)就宣布了減少科學研(yan)究中(zhong)動物測試(shi)使(shi)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)計劃(hua)，旨(zhi)在(zai)(zai)盡可能用(yong)(yong)“科學上有(you)效的(de)(de)(de)替代方案”取(qu)代這些測試(shi)。最(zui)近(jin)在(zai)(zai) 2021 年(nian)，歐(ou)洲議(yi)會投票(piao)支持逐步取(qu)消研(yan)究中(zhong)動物測試(shi)的(de)(de)(de)計劃(hua)。去年(nian)，專(zhuan)注于幫助推動新技術采用(yong)(yong)的(de)(de)(de)歐(ou)洲標準化委員會CEN成立了 OOC 焦點小組(zu)和歐(ou)洲器官芯片協會(EUROoCS)等(deng)非營利組(zu)織自 2018 年(nian)以來(lai)，我們(men)(men)一(yi)直在(zai)(zai)擴大其網(wang)絡，以分享和推進該(gai)領域的(de)(de)(de)知識，以改善所有(you)人(ren)的(de)(de)(de)健康。
對(dui)于我們(men)(men)(men)個(ge)人(ren)(ren)來說，我們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)(de)開(kai)發團(tuan)隊非常忙碌，因為我們(men)(men)(men)不斷在(zai)這個(ge)領域進行完(wan)善、完(wan)善、驗(yan)證和創(chuang)新，以支(zhi)持 MPS 使用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)需求。我們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)(de)重點是解(jie)決目(mu)前(qian)尚未得到滿足(zu)的(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)前(qian)藥物(wu)發現(xian)領域。這包括促進治療方法(fa)的(de)(de)(de)(de)發現(xian)，以解(jie)決未滿足(zu)的(de)(de)(de)(de)疾(ji)病（例如非酒(jiu)精性(xing)脂肪性(xing)肝(gan)炎），模擬人(ren)(ren)類肺部、我們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)(de)免疫系統、我們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)(de)腸道微生物(wu)群，克服開(kai)發具有人(ren)(ren)類特異(yi)性(xing)作用(yong)(yong)(yong)模式和目(mu)標(biao)的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)挑(tiao)戰……開(kai)發也(ye)可用(yong)(yong)(yong)于系統測試的(de)(de)(de)(de)人(ren)(ren)體芯片。然(ran)而，我們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)(de)研發時間的(de)(de)(de)(de)很大一部分都集中(zhong)在(zai)促進 OOC 應用(yong)(yong)(yong)于臨(lin)床(chuang)前(qian)工(gong)作流程中(zhong)。歸根結底(di)，如果成本昂貴得令人(ren)(ren)望而卻步，世界各地的(de)(de)(de)(de)實(shi)驗(yan)室無法(fa)重新創(chuang)建它們(men)(men)(men)，并(bing)且(qie)無法(fa)提供(gong)有意義(yi)、穩(wen)健和可靠的(de)(de)(de)(de)模型(xing)，那么擁有與人(ren)(ren)類相關(guan)的(de)(de)(de)(de)模型(xing)就(jiu)沒有意義(yi)數據(ju)。
因此，盡管 FDA 現代(dai)(dai)化法案的通過代(dai)(dai)表了(le)一(yi)個重(zhong)要(yao)的里程碑，但實(shi)際(ji)上，這代(dai)(dai)表了(le)一(yi)本(ben)尚未(wei)撰寫的非常令人(ren)興奮的書的第(di)(di)一(yi)章。然而(er)，既然地球上zui大的監管機構已(yi)經邁出了(le)第(di)(di)一(yi)步，我(wo)(wo)們(men)祈禱其(qi)他(ta)(ta)人(ren)也會效仿。如果情況確實(shi)如此，并且 NAMS 兌(dui)現了(le)他(ta)(ta)們(men)的承諾，那么我(wo)(wo)們(men)都是贏家——人(ren)類、行業和我(wo)(wo)們(men)毛茸茸的朋(peng)友(you)。但就目前(qian)而(er)言，我(wo)(wo)們(men)期(qi)待著(zhu)歡迎新(xin)客戶——大門已(yi)經為他(ta)(ta)們(men)敞開——并分享(xiang)他(ta)(ta)們(men)不斷發展的成功(gong)故事。
參考文獻
1.Rubiano et al. 2020
2.Franzen et al. 2019
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