·  “器(qi)官芯片有(you)哪些應用領域？”

·  “器官芯片可用于什么目的以及在藥物發現和開發的哪個階段使用？”

·  “器官芯片的結果與臨床試驗的結果有多大可比性？”

·  “器官芯片可以用來篩選新的藥物模式嗎？”

·  “是否可以使用器官芯片進行治療基因傳遞？”

曼博生物【器官芯片100問(wen)】第2期將針對以(yi)上問(wen)題進(jin)行解答。

1、器官芯片(pian)有哪些應用(yong)領域？

目前普遍認為，器官(guan)芯片會在兩個(ge)潛在方面：藥(yao)物(wu)研(yan)發和個(ge)體化(hua)治療。其中，器官(guan)芯片應用將先(xian)向藥(yao)物(wu)研(yan)發領(ling)域觸及，該領(ling)域還包括(kuo)化(hua)學物(wu)質、食品、化(hua)妝(zhuang)品的研(yan)發。

2、器官(guan)芯片可用于什么目的以(yi)及在(zai)藥(yao)物發現和開發的哪(na)個階(jie)段(duan)使用？

在已(yi)發表的文章中，詳(xiang)細探討了(le)器官芯片（OOC，又稱微生(sheng)理系統-MPS）的用途：

·  器官芯片（OOC），也稱為微生理系統（MPS），可在藥物發現的初期使用，以識別和驗證更準確地代表人類疾病的模型中的目標。

·  通過生成可轉化為人類的安全性、有效性和 ADME 數據，OOC 在先導優化階段提供了一個機會，可以盡早重新設計可能存在缺陷的藥物，以更大限度地提高它們進入臨床后的成功機會。

·  在藥物開發階段，OOC 可用于動物研究之前，以測試大量條件/優化條件/盡量減少安全性、有效性和 ADME 研究所需的動物數量。

·  OOC可以與動物一起用于確認或查詢結果，從而降低由于物種間差異而出現不可預見的問題的風險。

·  在某些情況下，OOC 提供了一種動物替代品，在對人類的可轉化性較差的情況下，更大限度地減少了不必要的動物使用，即不存在臨床前動物模型（例如乙型肝炎病毒 (HBV) 感染），或者對于具有人類特異性模式的藥物測試，這需要使用非人類靈長類動物進行測試，而后者成本十分高昂、不符合道德規范并且來源具有挑戰性。

下圖顯示(shi)了器官芯片適(shi)合的藥物發現和開發階段。

以藥物(wu)開發為例，目前疾病(bing)建模、安全性毒理(li)學和ADME /藥理(li)學是熱門的板塊(kuai)。后續我們將分別講述。

3、器(qi)官芯(xin)片(pian)的(de)結果(guo)與臨(lin)床試(shi)驗的(de)結果(guo)有(you)多大可(ke)比性(xing)？

器官芯片(pian) (OOC) 或(huo)微生(sheng)理(li)(li)系(xi)統 (MPS) 是快速發(fa)(fa)展的(de)(de)技術，可用(yong)于(yu)藥物(wu)發(fa)(fa)現和開(kai)發(fa)(fa)過(guo)程中的(de)(de)各種應用(yong)。這些技術與(yu)特定(ding)使用(yong)環境(jing)的(de)(de)評估正在(zai)進(jin)行(xing)中，涉(she)及(ji)與(yu)臨(lin)床前(qian)和臨(lin)床數(shu)據集進(jin)行(xing)比較，以了(le)解這些復雜的(de)(de)體外模(mo)型(xing)與(yu)人類之間(jian)的(de)(de)轉化。總體而言(yan)，與(yu)傳統培養系(xi)統相比，具有生(sheng)理(li)(li)特性(xing)的(de)(de)細胞(bao)微環境(jing)可以延長、增強、實現或(huo)穩(wen)定(ding)組織(zhi)特異性(xing)細胞(bao)的(de)(de)功能。下一步(bu)是評估 OOC/MPS 模(mo)型(xing)預測臨(lin)床結果(guo)的(de)(de)準確(que)性(xing)。為此(ci)，應使用(yong)與(yu)每(mei)種使用(yong)環境(jing)相關(guan)的(de)(de)測定(ding)和化合(he)物(wu)（帶對照）對 OOC 系(xi)統進(jin)行(xing)特定(ding)使用(yong)環境(jing) (COU) 測試。

在一(yi)項(xiang)研(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)，研(yan)究(jiu)者將器官芯片數據(ju)與參(can)考化合物的(de)(de)(de)臨(lin)床數據(ju)進行比較(jiao)，Tsamandouras等(deng)人就是(shi)一(yi)個很好(hao)的(de)(de)(de)例(li)子(zi)。在這項(xiang)與麻省理工學(xue)院 (MIT) 的(de)(de)(de) Linda Griffith 教授實驗室(shi)合作的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)，研(yan)究(jiu)了各種知名藥(yao)物（例(li)如(ru)：利多卡因(yin)、布洛芬），以建立(li) OOC 模(mo)型和人類肝臟(zang)藥(yao)物代(dai)謝之間的(de)(de)(de)可轉化性(xing)。這項(xiang)研(yan)究(jiu)還通過探索體(ti)(ti)外OOC 模(mo)型中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)供(gong)體(ti)(ti)-供(gong)體(ti)(ti)變異性(xing)，成功(gong)預測了相(xiang)關的(de)(de)(de)體(ti)(ti)內群體(ti)(ti)變異性(xing)。第二個例(li)子(zi)是(shi)Sarkar等(deng)人[2] ，他們發(fa)表了他們對三(san)維人體(ti)(ti)肝臟(zang)免疫功(gong)能共(gong)培養系統(tong)中(zhong)(zhong)雙氯芬酸(suan)生(sheng)物轉化、藥(yao)代(dai)動(dong)力(li)學(xue)和基于組學(xue)的(de)(de)(de)毒性(xing)的(de)(de)(de)綜合評估。這些(xie)和其(qi)他出版物在這篇為Drug Discovery World撰寫的(de)(de)(de)文(wen)章中(zhong)(zhong)被引(yin)用。

談到(dao)臨床結果，就(jiu)不得不提到(dao)監管機構，目前有幾(ji)家器官芯片(pian)供應商已(yi)經開始(shi)與美國(guo)的(de)FDA進(jin)行(xing)深度的(de)合(he)作，其(qi)中CN BIO、Emulate、Nortis、TissUse等，其(qi)中英國(guo)的(de)CN BIO與 FDA 的(de)合(he)作始(shi)于 2017 年，旨在評估 PhysioMimix OOC系統(tong)，以研(yan)究關(guan)鍵藥(yao)物(wu)參數，包括代(dai)謝、毒性(xing)和(he)藥(yao)物(wu)間(jian)相互作用。2021 年，FDA 發表了(le)一(yi)篇論(lun)文（Rubiano et al., 2020），概述了(le)肝臟芯片(pian)模(mo)型(xing)的(de)準確(que)性(xing)和(he)可重(zhong)復性(xing)，以及(ji)其(qi)比傳統(tong)技術(shu)更出色的(de)性(xing)能。

4、器(qi)官芯片(pian)可以(yi)用來篩(shai)選新的藥物模(mo)式嗎(ma)？

目前，新的(de)藥物(wu)模式約占(zhan)全(quan)部新藥開(kai)發(fa)的(de)比(bi)例(li)增至20%，藥物(wu)開(kai)發(fa)的(de)管線不再僅局限于小分子(zi)，還出現了一些靶(ba)向人體特有靶(ba)點或特定(ding)作用(yong)手段的(de)模式，比(bi)如細胞治療(liao)、基因治療(liao)、多(duo)肽等(deng)。

而成(cheng)熟穩定的(de)器官芯(xin)片系統通常與藥物(wu)(wu)(wu)類型無關，可與小分(fen)子、大分(fen)子和(he)較新的(de)藥物(wu)(wu)(wu)模式兼容。例如，在最(zui)近的(de)一個應用說(shuo)明(ming)中，有研究者(zhe)使(shi)用肝臟芯(xin)片模型評估了兩(liang)種反(fan)義寡核(he)苷酸 (ASO) 的(de)藥物(wu)(wu)(wu)肝損傷 (DILI) 潛力。合(he)作者(zhe)還使(shi)用肝臟模型來研究肝臟組織內 ASO 的(de)吸收和(he)分(fen)布。

OOC 技(ji)術在此(ci)領(ling)域的優(you)勢(shi)在于(yu)，它(ta)們提(ti)供了一種人(ren)(ren)性(xing)化的測試系(xi)統，可(ke)用于(yu)測試具有人(ren)(ren)類(lei)特定作用模式(shi)的藥物(wu)。由于(yu)成本(ben)不斷上(shang)升、可(ke)及性(xing)限制以及使(shi)用非人(ren)(ren)類(lei)靈(ling)長類(lei)動物(wu)的倫理問題，人(ren)(ren)們對OOC在此(ci)領(ling)域的潛力表(biao)示興趣。近期為《藥物(wu)發現世界》撰寫的一篇(pian)文章提(ti)供了有關此(ci)主題更詳細的概述(shu)。

5、是否可以使用器官芯片進(jin)行治療(liao)基(ji)因傳遞？

OOC/MPS 可(ke)(ke)用(yong)于測試基因工程治(zhi)療，包括(kuo)腺病毒相關病毒 (AAV) 和腺病毒、ASO、小干擾(rao) RNA (siRNA) 和 CRISPR。MPS 培(pei)養物的(de)長壽命使其特別適合(he)研究這些(xie)需(xu)要(yao)一段時(shi)間才能在細(xi)胞系統中建(jian)立起來(lai)才能產(chan)生功(gong)效或毒理學作用(yong)的(de)藥物。此(ci)外，由(you)于大多數這些(xie)藥物都是人類細(xi)胞特異(yi)性(xing)的(de)，因此(ci)可(ke)(ke)以在 MPS/OOC 中培(pei)養的(de)原代人類細(xi)胞上進行(xing)測試。

（未完待續(xu)……）

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