“灌(guan)注3D細胞(bao)培養與(yu)靜(jing)態相比有哪些優勢？”

“器官芯(xin)片與與傳(chuan)統的臨床前方法相比如何？”

“器(qi)官芯片(pian)有可能取代(dai)或(huo)者減少(shao)動物的使(shi)用嗎？”

“是否量化(hua)了使用器官芯(xin)片進行藥物開發的成本(ben)和(he)時間(jian)節省？”

曼博生物(wu)【器官芯片100問】第3期將針對以上問題進行解(jie)答。

1、灌注3D細胞培養與靜態相比有哪些優勢？

循環流體模(mo)(mo)擬血液(ye)流動，提(ti)供生物(wu)(wu)力(li)學刺激、氧氣(qi)、營養(yang)物(wu)(wu)質，并清除3D細(xi)胞培養(yang)中的(de)(de)廢物(wu)(wu)。流動灌(guan)注(zhu)可增強(qiang)微組(zu)織(zhi)活力(li)、功能和表(biao)型(xing)，并維持培養(yang)長(chang)達一(yi)個月。器(qi)(qi)(qi)官(guan)(guan)芯片的(de)(de)供應(ying)商團隊通常會投入較(jiao)大研究精力(li)，以確(que)保系統提(ti)供的(de)(de)器(qi)(qi)(qi)官(guan)(guan)特定流速在生理上與(yu)其體內對應(ying)流速相匹配。下面(mian)是如何計算肝臟流速的(de)(de)一(yi)個例子(zi)：Domansky等人，2010年，這是麻(ma)省理工(gong)學院與(yu)供應(ying)商合作(zuo)開發的(de)(de)器(qi)(qi)(qi)官(guan)(guan)芯片，流體流速是針對單（腸道和肝臟）器(qi)(qi)(qi)官(guan)(guan)模(mo)(mo)型(xing)計算的(de)(de)。

當考慮(lv)(lv)多器(qi)(qi)(qi)官(guan)模型時，確定每個(ge)(ge)器(qi)(qi)(qi)官(guan)和(he)器(qi)(qi)(qi)官(guan)之間的(de)流體流速和(he)心輸(shu)出量的(de)計算可能具有較大挑戰(zhan)性(xing)。器(qi)(qi)(qi)官(guan)越多，必須考慮(lv)(lv)的(de)參數就越多，比如，英國的(de)CN BIO一篇文(wen)章(zhang)詳細談及(ji)4、7和(he)10個(ge)(ge)器(qi)(qi)(qi)官(guan)模型，這篇出版物(wu)就是一個(ge)(ge)很好的(de)例子(zi)：Edington等人，2018年。

2、器官芯片與與傳統的臨床前方法相比如何？

傳(chuan)統的(de)臨床(chuang)前方法，體(ti)(ti)外模(mo)(mo)(mo)型主要有(you)2D細胞培養(yang)，3D球體(ti)(ti)培養(yang)等，體(ti)(ti)內模(mo)(mo)(mo)型主要是(shi)各(ge)種動(dong)物。相(xiang)較于傳(chuan)統的(de)臨床(chuang)前方法，器(qi)官芯片(pian)通常在人體(ti)(ti)相(xiang)關性、組織(zhi)結構的(de)復雜性、擁(yong)有(you)能夠模(mo)(mo)(mo)擬血液(ye)的(de)液(ye)流(liu)灌注(zhu)、培養(yang)物和(he)特征(zheng)維持的(de)時(shi)間、兼容(rong)免疫(yi)系統和(he)急慢性給藥、新藥模(mo)(mo)(mo)式相(xiang)容(rong)性、通量(liang)以及時(shi)間成本、數(shu)據內容(rong)等方面有(you)著較大優(you)勢。下(xia)表是(shi)相(xiang)關總結：

3、器官芯片有可能取代或者減少動物的使用嗎？

在(zai)回(hui)答之前，需(xu)要(yao)(yao)強調的(de)(de)(de)是(shi)，器官芯片（OOC/MPS） 模型最初并不是(shi)為了(le)取代動(dong)(dong)物模型而設計的(de)(de)(de)，而是(shi)為研(yan)究(jiu)(jiu)人(ren)員提(ti)供(gong)一種(zhong)研(yan)究(jiu)(jiu)工具，與目前的(de)(de)(de)計算機模擬、體(ti)外和(he)體(ti)內(nei)模型一起使(shi)用，以(yi)解決(jue)包(bao)括動(dong)(dong)物在(zai)內(nei)的(de)(de)(de)臨床(chuang)前檢測(ce)的(de)(de)(de)可轉化性限制(zhi)。然(ran)而，OOC 的(de)(de)(de)目標是(shi)通過提(ti)前獲得更好的(de)(de)(de)見解來(lai)減少(shao)需(xu)要(yao)(yao)進行(xing)體(ti)內(nei)動(dong)(dong)物研(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)測(ce)試化合物的(de)(de)(de)數量，這樣只有(you)更好的(de)(de)(de)藥物才(cai)能通過篩選，并且(qie)它們的(de)(de)(de) ADME/Tox 特(te)性才(cai)有(you)明確的(de)(de)(de)定義。因此，測(ce)試它們所需(xu)的(de)(de)(de)動(dong)(dong)物數量減少(shao)了(le)。如果有(you)天(tian)能夠證(zheng)明其優質的(de)(de)(de)性能，我們希望(wang) OOC 模型能夠取代動(dong)(dong)物使(shi)用。一篇 Medicine marker 文章對(dui)這一點進行(xing)了(le)更詳細(xi)的(de)(de)(de)探討。

此外，隨著(zhu)新(xin)的人類(lei)專用藥(yao)物模式不斷(duan)涌現(xian)，對更具(ju)預(yu)測性的臨床(chuang)前模型的需求比以往任(ren)何時(shi)候都更加重(zhong)要。隨著(zhu)人們對倫理問題(ti)的認識不斷(duan)提高(gao)以及動(dong)物實(shi)驗成本不斷(duan)上升，人們對開(kai)發新(xin)方法 (NAM)（如 OOC）的興趣日益濃厚，這種方法使研究人員能夠設計更具(ju)預(yu)測性和(he)成本效(xiao)益的體(ti)內研究，從(cong)而減少所(suo)需的動(dong)物數量。最近(jin)具(ju)有開(kai)創性的立法，包括美國政(zheng)府的《FDA 現(xian)代化法案》，為(wei)更多(duo)采用 NAM 打開(kai)了大(da)門。

美國食品(pin)藥(yao)品(pin)管理局 (FDA) 也已(yi)認(ren)識到 MPS 提(ti)高藥(yao)物(wu)發現(xian)可預(yu)測性的(de)(de)(de)潛力。通過合(he)作(zuo)(zuo)，FDA 正在(zai)(zai)評估 PhysioMimix OOC 模(mo)(mo)型(xing)與黃金標準技術的(de)(de)(de)性能。在(zai)(zai)最近的(de)(de)(de)一(yi)篇(pian)出版物(wu)（Rubiano等(deng)人，2021 年(nian)）中，英國CN BIO PhysioMimix 的(de)(de)(de)肝(gan)臟芯片模(mo)(mo)型(xing)在(zai)(zai)藥(yao)物(wu)代謝、安全性和(he)積累(lei)等(deng)應用(yong)(yong)中的(de)(de)(de)表現(xian)優于傳統(tong)方法(fa)。本研(yan)究(jiu)中的(de)(de)(de)數據為決策者提(ti)供了將 MPS 納入其工作(zuo)(zuo)流程的(de)(de)(de)依據，通過采用(yong)(yong)這些強大(da)的(de)(de)(de)系統(tong)，我們提(ti)供了一(yi)種(zhong)選擇，以幫助(zhu)減少和(he)優化動物(wu)試(shi)驗的(de)(de)(de)數量(liang)，以期在(zai)(zai)未來(lai)取代它們。FDA 此后擴大(da)了與供應商的(de)(de)(de)合(he)作(zuo)(zuo)（2021 年(nian)和(he)2023 年(nian)），以探索其他單(dan)器(qi)官和(he)多器(qi)官模(mo)(mo)型(xing)及其特定(ding)的(de)(de)(de)使用(yong)(yong)環境，包括用(yong)(yong)于吸(xi)入藥(yao)物(wu)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)肺芯片模(mo)(mo)型(xing)和(he)用(yong)(yong)于人體藥(yao)物(wu)生物(wu)利用(yong)(yong)度研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)多器(qi)官模(mo)(mo)型(xing)。

脂肪肝疾病研究是另一個迫(po)切(qie)需要改進模(mo)(mo)型(xing)的(de)領域，因為動物模(mo)(mo)型(xing)不能充分代表復雜的(de)人(ren)類(lei)代謝疾病（如非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和非酒精性脂肪性肝炎(yan)(yan) (NASH)）的(de)病理(li)生理(li)學。 一篇博客和文章詳細探討(tao)了(le)(le)該(gai)主題。相比(bi)(bi)之下(xia)，器官(guan)芯片模(mo)(mo)型(xing)（PhysioMimix NASH）與人(ren)類(lei)數(shu)據相比(bi)(bi)，轉錄組譜(pu)的(de)一致(zhi)性得到(dao)了(le)(le)改善(shan)，并(bing)且比(bi)(bi)鼠 WD 模(mo)(mo)型(xing)更緊密地復制(zhi)了(le)(le)在(zai)(zai) NASH 患者(zhe)中(zhong)發現(xian)的(de)變化（Vacca 等(deng)人(ren)，2020 年），與傳(chuan)(chuan)統方法(fa)相比(bi)(bi)，病理(li)生理(li)學得到(dao)改善(shan)，可(ke)以更準確地重現(xian)長期(qi)纖(xian)維化和炎(yan)(yan)癥 NASH 表型(xing)（Kostrzewski等(deng)人(ren)，2019 年），并(bing)在(zai)(zai)治療挑戰中(zhong)提供更多臨床相關的(de)反應。 Charles River Laboratories 的(de)合作(zuo)者(zhe)使(shi)用 PhysioMimix 開發了(le)(le)一種經濟有效的(de)肝臟 MPS 模(mo)(mo)型(xing)，與金標準動物模(mo)(mo)型(xing)相比(bi)(bi)，該(gai)模(mo)(mo)型(xing)可(ke)以可(ke)靠地評(ping)估(gu)化合物在(zai)(zai)人(ren)類(lei)肝臟中(zhong)的(de)遺傳(chuan)(chuan)毒性。

此外(wai)，對于安全評(ping)估應用，重建特(te)定(ding)物(wu)(wu)(wu)種的(de)大鼠、狗和非人類(lei)靈長類(lei)動(dong)物(wu)(wu)(wu) OOC 模型是(shi)有(you)意義的(de)，因為動(dong)物(wu)(wu)(wu)模型是(shi)決策的(de)金標準。目前有(you)供(gong)應商正(zheng)在限定(ding)使用非人類(lei)細胞類(lei)型，以顯示其生成的(de)數(shu)據(ju)可轉化為體內動(dong)物(wu)(wu)(wu)模型。供(gong)應商們還積(ji)極與北(bei)美 3Rs 合作組(zu)織(zhi)(NA3RsC) 和英國(guo)無(wu)動(dong)物(wu)(wu)(wu)研(yan)究組(zu)織(zhi)(AFRUK)等組(zu)織(zhi)合作，提高人們對 OOC/MPS 技(ji)術(shu)作為動(dong)物(wu)(wu)(wu)替(ti)代(dai)品的(de)認(ren)識。

4、是否量化了使用器官芯片進行藥物開發的成本和時間節省？

Franzen等人在 2019 年對此進行了探索(suo)。他(ta)們(men)的(de)獨立研究估計，將OOC整合到制藥工作(zuo)流(liu)程(cheng)中可以節省達 10-26% 的(de)所有研發成本：每年490億美元，這(zhe)主要受直接成本、成功率和研發流(liu)程(cheng)長(chang)度變化的(de)影響(xiang)(xiang)。他(ta)們(men)預(yu)測，受影響(xiang)(xiang)更大的(de)階(jie)段是研發的(de)先導(dao)優化和臨床前階(jie)段。

器官芯片供應商 CN Bio正在(zai)制定自己的信息(xi)包，以突出OOC的潛在(zai)經濟效益，但首先會持續檢(jian)查市場溫度(du)，以確保其符合客戶需求，并(bing)了解(jie)可以采取哪些措施來簡化客戶的采用途(tu)徑(jing)。該項(xiang)目的第(di)一(yi)個成(cheng)(cheng)果是一(yi)份兩頁的文(wen)檔，其中總結(jie)了 KOL 小組討論和市場研究(jiu)調查結(jie)果的重點(dian)（Pharma Intelligence 集團 Citeline 于(yu) 2023 年初完(wan)成(cheng)(cheng)了 125 名受訪者(zhe)的調查）。

（未完待續……）

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